Como o colesterol bom é produzido?
Lipoproteínas de Alta Densidade (HDL), também conhecidas como “colesterol bom”, removem o excesso de colesterol dos tecidos do corpo e o transportam para o fígado. Esse processo é conhecido por prevenir a aterosclerose, o acúmulo de placas nas paredes das artérias. A aterosclerose está associada a sintomas potencialmente fatais, incluindo ataques cardíacos, derrames, aneurismas e coágulos sanguíneos. Apesar da importância das HDL, os cientistas ainda têm um entendimento limitado sobre como elas são produzidas.
“Historicamente, acreditava-se que as HDL retiravam o excesso de colesterol das células por difusão passiva”, explica o pesquisador principal, Professor Kazumitsu Ueda, do Instituto de Ciências Integradas de Células e Materiais (iCeMS) da Universidade de Kyoto. “No entanto, em 1999, uma análise genética da doença de Tangier, uma condição caracterizada por níveis baixos de HDL no sangue, revelou que a proteína transportadora dependente de ATP, ABCA1, era essencial para a produção de HDL. Isso apenas aprofundou o mistério — como as HDL eram produzidas e o que exatamente elas faziam?”
Agora, uma equipe de pesquisadores do iCeMS utilizou um novo método de imagem para revelar o mecanismo molecular pelo qual as HDL são formadas. Eles mostraram como a ABCA1 gera moléculas de HDL.
A equipe inicialmente hipotetizou que a ABCA1 armazenaria temporariamente cerca de 500 moléculas de colesterol e fosfolipídios em seu domínio extracelular (ECD), a parte da ABCA1 que se estende para fora da célula. Embora o ECD na ABCA1 seja particularmente grande, um estudo inicial usando criomicroscopia eletrônica relatou que o ECD da ABCA1 forma um “túnel” que só poderia acomodar menos de dez moléculas lipídicas por vez.
Para investigar esse mistério microscópico, Atsushi Kodan, da equipe de Ueda, trabalhou junto com a equipe de Noriyuki Kodera no Instituto de Ciências da Vida em Nanoescala (Nano-LSI) da Universidade de Kanazawa, que desenvolveu a microscopia de força atômica de alta velocidade utilizada neste estudo. Essa técnica permite que os pesquisadores observem processos moleculares com resoluções temporais de sub-segundos e espaciais de nanossegundos. “Poucos grupos de pesquisa no mundo poderiam realizar este experimento”, afirma Ueda.
Eles observaram que a geração de HDL é um processo muito mais complexo, no qual a ABCA1 transfere lipídios para o ECD por meio da hidrólise de ATP, que libera a energia química armazenada nas ligações do ATP. O ECD temporariamente forma uma nova estrutura para armazenar uma grande quantidade de lipídios, que são então carregados em massa na apolipoproteína A-I (apoA-I). Durante esse processo, o ECD sofre uma reestruturação súbita e dinâmica, perdendo cerca de 30% de seu volume. O carregamento dos lipídios na apoA-I produz as HDL iniciais (nascentes).
“Os papéis fisiológicos do HDL e do colesterol muitas vezes não são totalmente compreendidos”, afirma Ueda. “Ao esclarecer a função e os mecanismos regulatórios da ABCA1, esperamos promover um entendimento mais preciso.”
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A equipe espera que uma melhor compreensão de como as HDL são produzidas e quais funções elas desempenham possa ajudar os estudos a focarem no papel do colesterol “bom” e “ruim” no corpo e a informar o tratamento de doenças relacionadas ao colesterol.
Kodan afirma que a microscopia de força atômica de alta velocidade utilizada pela equipe permitiu realizar imagens laterais de proteínas de membrana, algo raro e difícil. “Essa nova metodologia para imagens laterais eficientes da ABCA1 humana tem potencial para ser aplicada em uma ampla gama de sistemas de proteínas de membrana, incluindo o transporte de lipídios, medicamentos e produtos metabólicos”, afirma.
Informações adicionais: https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.5c03116
