Estudo identifica alvos para uma nova vacina contra a tuberculose
Anne Trafton | MIT News
Uma triagem em larga escala de proteínas da tuberculose revelou diversos antígenos potenciais que podem ser desenvolvidos como uma nova vacina contra a TB, a doença infecciosa mais mortal do mundo.
No novo estudo, uma equipe de engenheiros biológicos do MIT conseguiu identificar um pequeno grupo de peptídeos imunogênicos — entre mais de 4.000 proteínas bacterianas — que parecem estimular uma forte resposta de um tipo de célula T responsável por coordenar a reação das células imunológicas diante de uma infecção.
Atualmente, existe apenas uma vacina contra a tuberculose, conhecida como BCG, que é uma versão enfraquecida de uma bactéria que causa TB em vacas. Essa vacina é amplamente utilizada em algumas regiões do mundo, mas oferece pouca proteção a adultos contra a forma pulmonar da doença. Globalmente, a tuberculose mata mais de 1 milhão de pessoas todos os anos.
“Ainda existe uma enorme carga de TB no mundo, e queremos causar impacto nisso”, diz Bryan Bryson, professor associado de engenharia biológica no MIT e membro do Instituto Ragon do Mass General Brigham, MIT e Harvard. “O que tentamos fazer nesta primeira vacina contra TB foi focar em antígenos que apareceram com frequência em nossa triagem e que também parecem estimular uma resposta de células T em pessoas com infecção prévia por TB.”
Bryson e Forest White — professor Ned C. e Janet C. Rice de Engenharia Biológica no MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer — são os autores principais do estudo, publicado na revista Science Translational Medicine. Owen Leddy, doutorando em 2025, é o autor principal do artigo.
Identificando alvos vacinais
Desde que a vacina BCG foi desenvolvida há mais de 100 anos, nenhuma outra vacina contra TB foi aprovada para uso. A Mycobacterium tuberculosis produz mais de 4.000 proteínas, o que torna um grande desafio identificar quais delas poderiam provocar uma forte resposta imunológica se usadas em uma vacina.
No novo estudo, Bryson e seus alunos buscaram reduzir o número de candidatos identificando proteínas da TB que são apresentadas na superfície de células humanas infectadas. Quando uma célula imunológica, como um fagócito, é infectada pela Mycobacterium tuberculosis, parte das proteínas bacterianas é fragmentada em pedaços menores chamados peptídeos, que são exibidos na superfície da célula por proteínas MHC. Esses complexos MHC-peptídeo atuam como sinais que podem ativar células T.
Os MHCs (complexos principais de histocompatibilidade) existem em dois tipos: classe I e classe II. Os MHCs de classe I ativam as células T assassinas, enquanto os de classe II estimulam as células T auxiliares. Nas células humanas, existem três genes que podem codificar proteínas MHC-II, e cada um deles possui centenas de variantes. Isso significa que duas pessoas quaisquer podem ter repertórios muito diferentes de moléculas MHC-II, que apresentam antígenos distintos.
“Em vez de olhar para todas as 4.000 proteínas da TB, queríamos saber quais dessas proteínas realmente acabam sendo exibidas ao sistema imunológico via MHC”, explica Bryson. “Se pudéssemos responder a essa pergunta, poderíamos projetar vacinas para corresponder a essas proteínas.”
Para tentar responder a essa questão, os pesquisadores infectaram fagócitos humanos com Mycobacterium tuberculosis. Após três dias, eles extraíram os complexos MHC-peptídeo da superfície celular e identificaram os peptídeos por espectrometria de massa.
Focando nos peptídeos ligados ao MHC-II, os cientistas encontraram 27 peptídeos da TB, provenientes de 13 proteínas, que apareciam com mais frequência nas células infectadas. Em seguida, testaram esses peptídeos expondo-os a células T doadas por pessoas previamente infectadas com TB.
Eles descobriram que 24 desses peptídeos realmente provocaram uma resposta das células T em pelo menos algumas amostras. Nenhuma das proteínas dessas amostras funcionou para todos os doadores, mas Bryson acredita que uma vacina que combine esses peptídeos provavelmente funcionaria para a maioria das pessoas.
“Num mundo ideal, ao projetar uma vacina, você escolheria uma proteína que fosse apresentada em todos os doadores — deveria funcionar para todo mundo”, diz Bryson. “No entanto, com base em nossas medições, ainda não encontramos uma proteína da TB que cubra todos os doadores analisados até agora.”
A chegada das vacinas de mRNA
Entre os candidatos vacinais identificados pelos pesquisadores estão vários peptídeos de uma classe de proteínas chamadas sistemas de secreção tipo 7 (T7SSs). Alguns desses peptídeos também apareceram em um estudo anterior do laboratório de Bryson sobre MHC-I.
“Os substratos dos sistemas de secreção tipo 7 representam uma pequena fração do proteoma total da TB, mas quando observamos o MHC de classe I ou de classe II, parece que as células os apresentam de forma preferencial”, afirma Bryson.
Duas das proteínas mais conhecidas dessa classe, EsxA e EsxB, são secretadas pelas bactérias para ajudá-las a escapar das membranas com as quais os fagócitos as envolvem dentro da célula. Nenhuma delas consegue romper a membrana sozinha, mas quando se unem para formar um heterodímero, conseguem perfurar a membrana, permitindo também a saída de outras proteínas do T7SS.
Para avaliar se as proteínas identificadas poderiam compor uma boa vacina, os pesquisadores criaram vacinas de mRNA codificando duas sequências proteicas — EsxB e EsxG. Eles projetaram várias versões da vacina, direcionadas a diferentes compartimentos celulares.
As vacinas foram então introduzidas em fagócitos humanos, e os cientistas observaram que as que se direcionavam aos lisossomos — organelas responsáveis por degradar moléculas — eram as mais eficazes. Essas vacinas induziram uma apresentação de peptídeos da TB mil vezes maior do que as demais.
Depois, descobriram que a apresentação era ainda mais intensa quando adicionaram EsxA à vacina, pois isso permitia a formação dos heterodímeros capazes de perfurar a membrana lisossomal.
Atualmente, os pesquisadores possuem uma combinação de oito proteínas que acreditam oferecer proteção contra a TB para a maioria das pessoas, mas continuam testando essa mistura com amostras de sangue de indivíduos de várias partes do mundo. Eles também planejam realizar novos estudos para avaliar o nível de proteção oferecido pela vacina em modelos animais. Os testes em humanos provavelmente ainda levarão alguns anos.
A pesquisa foi financiada pelo Centro de Pesquisa em Câncer de Precisão do MIT no Instituto Koch, pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), pelo Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental e pelo Laboratório Nacional Frederick para Pesquisa do Câncer.
Reproduzido com permissão do MIT News.
