Explicando a ligação entre as bactérias intestinais “boas” e a artrite reumatoide.

Depois de anos rastreando a origem e o padrão de migração de um tipo incomum de célula imunológica em camundongos, pesquisadores demonstraram, em um novo estudo, como a atividade dos micróbios “benéficos” no intestino está ligada à artrite reumatoide e, possivelmente, a outras doenças autoimunes.

Cientistas relataram pela primeira vez em 2016 que microrganismos intestinais específicos, conhecidos como bactérias comensais — que não causam danos e frequentemente contribuem para a saúde do hospedeiro — desencadeiam a produção e liberação de uma célula T originada no intestino, que intensifica doenças autoimunes por todo o corpo em camundongos. Desde então, a equipe tem se concentrado em explicar esse desdobramento inesperado na relação normalmente harmoniosa entre esses microrganismos e o corpo.

O intestino é onde tudo começa, mas o resultado geral pode ser atribuído à “plasticidade” das células T — sua flexibilidade para responder a um ambiente em mudança, como ocorre nas barreiras do nosso corpo, incluindo o intestino.

Neste caso, células T auxiliares reprogramadas adotam características de um novo tipo de célula T auxiliar, ao mesmo tempo em que preservam alguns de seus traços originais, tornando-se “superpoderosas e potentes — e, se você está lidando com uma doença autoimune, isso é uma péssima notícia”, disse a autora sênior do estudo, Hsin-Jung Joyce Wu, professora de medicina interna da divisão de reumatologia e imunologia da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Ohio.

“Esta é realmente a primeira vez que se mostra que a plasticidade das células T, que normalmente ocorre no intestino, pode ter esse impacto dramático fora do intestino, com efeitos sistêmicos sobre doenças autoimunes.”

Segundo Wu, os achados provavelmente têm relevância para pacientes humanos: muitas das expressões gênicas detectadas nessas células anormais em camundongos também estão presentes nas mesmas células em pessoas com artrite reumatoide.

A pesquisa foi publicada em 30 de abril na revista Nature Immunology.

Estima-se que cerca de 18 milhões de pessoas em todo o mundo sejam afetadas pela artrite reumatoide (AR), uma doença autoimune crônica que causa inflamação em todo o corpo e dores nas articulações. Como outras doenças autoimunes, a AR é provocada pelo ataque do sistema imunológico aos tecidos e órgãos do próprio corpo. Embora a causa exata ainda seja desconhecida, fatores genéticos e exposições ambientais — como o tabagismo e alterações nas bactérias comensais intestinais, ou disbiose — estão entre os fatores de risco.

A célula T anormal em questão é chamada de célula T folicular auxiliar 17 (TFH17) — ou seja, ela atua como uma célula TFH, mas também apresenta características de células T auxiliares 17 (TH17). Vários estudos anteriores relataram que o equivalente humano desses tipos celulares é encontrado no sangue de pacientes com doenças autoimunes, estando associado a sintomas mais severos, mas pouco se sabia sobre a origem dessas células.

Essas células têm sido um enigma, disse Wu, porque se espera que as células TFH convencionais sejam não móveis, permanecendo apenas nos folículos das células B para ajudar essas células — outro tipo de célula imunológica crucial no desenvolvimento da AR. No entanto, ao contrário das TFH convencionais, as TFH17 também possuem a capacidade de locomoção típica das células T auxiliares 17, conhecidas por migrar rapidamente até locais de infecção, onde produzem uma proteína pró-inflamatória chamada IL-17.

Após o estudo de 2016, o laboratório de Wu descobriu que as células TFH sistêmicas têm origem nas placas de Peyer — tecidos linfoides localizados no intestino delgado — e são induzidas por microrganismos normalmente inofensivos chamados bactérias filamentosas segmentadas. Nessas regiões, há uma concentração elevada de células TFH17.

Mais especificamente, modelos de mapeamento de destino em camundongos mostraram que as células híbridas, originárias de células T auxiliar 17 (TH17) no intestino, se transformaram em células T foliculares auxiliares dentro das placas de Peyer, e que as bactérias filamentosas segmentadas potencializaram esse processo de reprogramação celular.

“A chave é que a plasticidade das células T acontece apenas em pouquíssimos lugares, o que explica por que tem sido negligenciada — o principal local onde elas são encontradas é na barreira intestinal”, disse Wu. “E esse é um dos poucos lugares do corpo onde o ambiente pode mudar de um segundo para o outro, e, portanto, a indução da plasticidade das células T ocorre para acomodar esse desafio ambiental em constante mudança.”

A equipe então usou marcação fluorescente das células em um modelo de camundongo com artrite para observar o movimento das células do intestino para o restante do corpo.

“Foi assim que soubemos que elas realmente estavam se deslocando”, disse Wu. Importante notar que essas células também adquirem uma capacidade maior de auxiliar as células B em comparação com as células TFH convencionais.

“É isso que as torna células TFH ultra-patogênicas na AR, uma doença sistêmica, porque são muito móveis e conseguem ajudar as células B de forma potente”, afirmou ela.

Para demonstrar o perigo associado a essas células TFH anormais derivadas de TH17, os pesquisadores compararam o desenvolvimento da AR em modelos de camundongos geneticamente suscetíveis que receberam apenas células TFH convencionais (como grupo de controle) ou células TFH convencionais misturadas com cerca de 20% de células TFH derivadas de TH17.

Substituir uma pequena quantidade das células convencionais por essas células aberrantes aumentou o espessamento do tornozelo relacionado à artrite nos camundongos em 4,8 vezes em comparação com os camundongos do grupo controle — um achado que surpreendeu Wu e seus colegas.

Os pesquisadores também sequenciaram os perfis de expressão gênica das células auxiliares foliculares T anormais isoladas do intestino de modelos de camundongos com AR e descobriram que elas compartilhavam várias semelhanças com as células TFH circulantes no sangue de pessoas com AR — incluindo a assinatura intestinal, o que sugere que um mecanismo semelhante está por trás da doença humana também.

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“Isso, para mim, foi empolgante — encontrar essa assinatura entre espécies, o que sugere o potencial translacional desta pesquisa”, disse Wu. “Esperamos melhorar a saúde e a vida dos pacientes. No futuro, como as células TFH17 podem ser encontradas em outros tipos de pacientes com doenças autoimunes, como os pacientes com lúpus, se pudermos determinar que essas células TFH anormais são um alvo potencial não apenas para a AR, mas para várias doenças autoimunes, isso seria muito útil.”

Este trabalho foi financiado pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases e pelo National Heart, Lung, and Blood Institute.

Os coautores incluem Tingting Fan, Chi Tai, Madeline Cutcliffe, Haram Kim, Ye Liu, Jianying Li, Gang Xin, Mollyanna Grashel, Laurie Baert, Chinwe Ekeocha, Paige Vergenes, Judith Lin, Beatriz Hanaoka e Wael Jarjour da Universidade Estadual de Ohio; Kiah Sleiman e Trevor Tankersley da Universidade do Arizona; Svetlana Lima e Randy Longman da Weill Cornell Medicine; Wan-Lin Lo da Universidade de Utah; Min Wang e Xuan Zhang do Centro Nacional de Geriatria em Pequim; e George Tsokos da Escola de Medicina de Harvard.

Fonte: Universidade Estadual de Ohio.