Novas nanopartículas estimulam o sistema imunológico a atacar o câncer de ovário.
Anne Trafton | MIT News
Imunoterapia contra o câncer, que utiliza medicamentos capazes de estimular as células do sistema imunológico a atacar os tumores, é uma abordagem promissora para o tratamento de muitos tipos de câncer. No entanto, ela não apresenta bons resultados em alguns tumores, incluindo o câncer de ovário.
Para obter uma resposta imunológica mais eficaz, pesquisadores do MIT desenvolveram novas nanopartículas capazes de levar diretamente aos tumores ovarianos uma molécula que estimula o sistema imunológico, chamada IL-12. Quando administrada junto com medicamentos de imunoterapia conhecidos como inibidores de checkpoint, a IL-12 ajuda o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas.
Estudando um modelo de câncer de ovário em camundongos, os pesquisadores mostraram que esse tratamento combinado foi capaz de eliminar tumores metastáticos em mais de 80% dos animais. Quando os camundongos receberam posteriormente novas células cancerígenas, para simular a recorrência do tumor, suas células imunológicas lembraram-se das proteínas tumorais e as eliminaram novamente.
“O que é realmente empolgante é que conseguimos levar a IL-12 diretamente para o ambiente do tumor. E, devido ao modo como este nanomaterial foi projetado para permitir que a IL-12 se fixe na superfície das células cancerígenas, basicamente enganamos o câncer, fazendo com que ele próprio estimule as células imunológicas a se prepararem contra ele”, diz Paula Hammond, professora do MIT, vice-reitora de corpo docente da instituição e membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research.
Hammond e Darrell Irvine, professor de imunologia e microbiologia no Scripps Research Institute, são os autores seniores do novo estudo, que foi publicado na Nature Materials. Ivan Pires, PhD ’24, atualmente pós-doutorando no Brigham and Women’s Hospital, é o autor principal do artigo.
“Acelerando a resposta”
A maioria dos tumores expressa e libera proteínas que suprimem as células do sistema imunológico, criando um microambiente no qual a resposta imunológica fica enfraquecida. Um dos principais agentes capazes de matar células tumorais são os linfócitos T, mas eles acabam sendo bloqueados ou neutralizados pelas células cancerígenas, tornando-se incapazes de atacar o tumor.
Os inibidores de checkpoint são um tratamento aprovado pelo FDA, projetado para “tirar o freio” do sistema imunológico, removendo as proteínas que suprimem a resposta imunológica, permitindo que os linfócitos T ataquem as células tumorais.
Para alguns tipos de câncer, incluindo certos tipos de melanoma e câncer de pulmão, apenas remover esse “freio” é suficiente para provocar o ataque das células imunológicas contra o câncer. No entanto, os tumores ovarianos possuem diversas formas de suprimir o sistema imunológico, de modo que os inibidores de checkpoint sozinhos geralmente não são suficientes para desencadear uma resposta imunológica eficaz.
“O problema do câncer de ovário é que ninguém está acelerando a resposta imunológica. Então, mesmo que você tire o freio, nada acontece”, diz Pires.
A IL-12 oferece uma forma de “acelerar”, ao superestimular os linfócitos T e outras células do sistema imunológico. No entanto, as grandes doses de IL-12 necessárias para gerar uma resposta forte podem provocar efeitos colaterais devido à inflamação generalizada, como sintomas semelhantes aos da gripe (febre, fadiga, problemas gastrointestinais, dores de cabeça), além de complicações mais graves, como toxicidade hepática e síndrome de liberação de citocinas, que podem ser tão intensas que até levar à morte.
Em um estudo de 2022, o laboratório de Hammond desenvolveu nanopartículas capazes de entregar IL-12 diretamente às células tumorais, permitindo que doses maiores fossem administradas sem causar os efeitos colaterais observados quando o medicamento é injetado de forma convencional. No entanto, essas partículas tendiam a liberar todo o seu conteúdo de uma vez ao alcançar o tumor, o que prejudicava sua capacidade de gerar uma resposta robusta dos linfócitos T.
No novo estudo, os pesquisadores modificaram as partículas para que a IL-12 fosse liberada de forma mais gradual, ao longo de cerca de uma semana. Eles conseguiram isso usando um ligante químico diferente para prender a IL-12 às partículas.
“Com a nossa tecnologia atual, otimizamos a química de modo que haja uma taxa de liberação mais controlada, e isso nos permitiu obter uma eficácia melhor”, diz Pires.
As partículas consistem em minúsculas gotículas de gordura conhecidas como lipossomos, com moléculas de IL-12 ligadas à superfície. Para este estudo, os pesquisadores usaram um ligante chamado maleimida para prender a IL-12 aos lipossomos. Esse ligante é mais estável do que o usado na geração anterior de partículas, que era suscetível a ser quebrado por proteínas do corpo, provocando uma liberação precoce do medicamento.
Para garantir que as partículas chegassem ao local correto, os pesquisadores as revestiram com uma camada de um polímero chamado poli-L-glutamato (PLE), que ajuda a direcioná-las diretamente às células do tumor ovariano. Uma vez que alcançam os tumores, as partículas se ligam à superfície das células cancerígenas, onde liberam gradualmente seu conteúdo e ativam os linfócitos T próximos.
Tumores que desaparecem
Em testes realizados em camundongos, os pesquisadores mostraram que as partículas transportadoras de IL-12 conseguiram recrutar e estimular eficazmente os linfócitos T para atacar os tumores. Os modelos de câncer usados nesses estudos são metastáticos, de modo que os tumores se desenvolveram não apenas nos ovários, mas também em toda a cavidade peritoneal, incluindo a superfície dos intestinos, fígado, pâncreas e outros órgãos. Tumores também puderam ser observados nos tecidos pulmonares.
Primeiro, os pesquisadores testaram as nanopartículas de IL-12 isoladamente e verificaram que esse tratamento eliminou os tumores em cerca de 30% dos camundongos. Eles também observaram um aumento significativo no número de linfócitos T acumulados no ambiente tumoral.
Em seguida, os pesquisadores administraram as partículas aos camundongos juntamente com os inibidores de checkpoint. Mais de 80% dos camundongos que receberam esse tratamento duplo foram curados. Isso aconteceu mesmo quando os pesquisadores usaram modelos de câncer de ovário altamente resistentes à imunoterapia ou aos medicamentos de quimioterapia normalmente utilizados no tratamento desse tipo de câncer.
Pacientes com câncer de ovário geralmente são tratados com cirurgia seguida de quimioterapia. Embora isso possa ser inicialmente eficaz, as células cancerígenas que permanecem após a cirurgia frequentemente conseguem se multiplicar e formar novos tumores. Estabelecer uma memória imunológica das proteínas do tumor poderia ajudar a prevenir esse tipo de recorrência.
Neste estudo, quando os pesquisadores injetaram células tumorais nos camundongos curados cinco meses após o tratamento inicial, o sistema imunológico ainda conseguiu reconhecer e eliminar essas células.
“Não vemos as células cancerígenas se desenvolverem novamente naquele mesmo camundongo, o que significa que os animais realmente desenvolveram uma memória imunológica”, diz Pires.
Os pesquisadores estão agora trabalhando com o Deshpande Center for Technological Innovation do MIT para criar uma empresa que, esperam, possa desenvolver ainda mais a tecnologia das nanopartículas. Em um estudo publicado no início deste ano, o laboratório de Hammond relatou uma nova abordagem de fabricação que deve possibilitar a produção em larga escala desse tipo de nanopartícula.
A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health, pelo Marble Center for Nanomedicine, pelo Deshpande Center for Technological Innovation, pelo Ragon Institute do MGH, MIT e Harvard, e pelo Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute.
Reimpresso com permissão do MIT News.
