Novo estudo sugere uma forma de rejuvenescer o sistema imunológico
Anne Trafton | MIT News
À medida que as pessoas envelhecem, o funcionamento do sistema imunológico diminui. As populações de células T tornam-se menores e não conseguem reagir aos patógenos com a mesma rapidez, tornando as pessoas mais suscetíveis a uma variedade de infecções.
Para tentar superar esse declínio, pesquisadores do MIT e do Broad Institute encontraram uma forma de programar temporariamente células do fígado para melhorar a função das células T. Essa reprogramação pode compensar o declínio relacionado à idade do timo, onde normalmente ocorre a maturação das células T.
Utilizando mRNA para entregar três fatores-chave que geralmente promovem a sobrevivência das células T, os pesquisadores conseguiram rejuvenescer o sistema imunológico de camundongos. Camundongos idosos que receberam o tratamento apresentaram populações de células T muito maiores e mais diversas em resposta à vacinação, além de responderem melhor a tratamentos de imunoterapia contra o câncer.
Se for desenvolvido para uso em pacientes, esse tipo de tratamento pode ajudar as pessoas a levar uma vida mais saudável à medida que envelhecem, afirmam os pesquisadores.
“Se conseguirmos restaurar algo essencial como o sistema imunológico, esperamos poder ajudar as pessoas a permanecerem livres de doenças por um período maior de suas vidas”, diz Feng Zhang, professor James e Patricia Poitras de Neurociência no MIT, que possui cargos conjuntos nos departamentos de Ciências do Cérebro e Cognitivas e de Engenharia Biológica.
Zhang, que também é pesquisador do McGovern Institute for Brain Research do MIT, membro central do Broad Institute do MIT e de Harvard, pesquisador do Howard Hughes Medical Institute e codiretor do Centro K. Lisa Yang e Hock E. Tan de Terapêuticas Moleculares do MIT, é o autor sênior do novo estudo. O ex-pós-doutorando do MIT Mirco Friedrich é o autor principal do artigo, publicado na revista Nature.
Uma fábrica temporária
O timo, um pequeno órgão localizado à frente do coração, desempenha um papel fundamental no desenvolvimento das células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de seleção que garante um repertório diversificado de células T. O timo também secreta citocinas e fatores de crescimento que ajudam na sobrevivência dessas células.
No entanto, a partir do início da vida adulta, o timo começa a encolher. Esse processo, conhecido como involução tímica, leva a um declínio na produção de novas células T. Por volta dos 75 anos de idade, o timo encontra-se bastante reduzido.
“À medida que envelhecemos, o sistema imunológico começa a declinar. Queríamos pensar em como podemos manter esse tipo de proteção imunológica por um período mais longo, e foi isso que nos levou a refletir sobre o que podemos fazer para fortalecer a imunidade”, diz Friedrich.
Trabalhos anteriores sobre o rejuvenescimento do sistema imunológico focaram na administração de fatores de crescimento de células T na corrente sanguínea, mas isso pode causar efeitos colaterais prejudiciais. Pesquisadores também estão explorando a possibilidade de usar células-tronco transplantadas para ajudar a regenerar tecido funcional no timo.
A equipe do MIT adotou uma abordagem diferente: eles quiseram verificar se seria possível criar uma “fábrica” temporária no corpo que gerasse os sinais estimuladores de células T normalmente produzidos pelo timo.
“Nossa abordagem é mais sintética”, afirma Zhang. “Estamos projetando o corpo para imitar a secreção de fatores tímicos.”
Como local para essa fábrica, eles escolheram o fígado por várias razões. Primeiro, o fígado tem uma grande capacidade de produção de proteínas, mesmo na velhice. Além disso, é mais fácil entregar mRNA ao fígado do que à maioria dos outros órgãos do corpo. O fígado também é um alvo atraente porque todo o sangue circulante do organismo precisa passar por ele, incluindo as células T.
Para criar a fábrica, os pesquisadores identificaram três sinais imunológicos importantes para a maturação das células T. Eles codificaram esses três fatores em sequências de mRNA que poderiam ser entregues por nanopartículas lipídicas. Quando injetadas na corrente sanguínea, essas partículas se acumulam no fígado, e o mRNA é absorvido pelos hepatócitos, que passam a produzir as proteínas codificadas pelo mRNA.
Os fatores administrados pelos pesquisadores foram DLL1, FLT-3 e IL-7, que ajudam células progenitoras imaturas de células T a se transformarem em células T totalmente diferenciadas.
Rejuvenescimento imunológico
Testes em camundongos revelaram uma variedade de efeitos benéficos. Primeiro, os pesquisadores injetaram as partículas de mRNA em camundongos de 18 meses de idade, o equivalente a humanos na faixa dos 50 anos. Como o mRNA tem vida curta, os pesquisadores aplicaram múltiplas injeções ao longo de quatro semanas para manter uma produção constante pelo fígado.
Após esse tratamento, as populações de células T apresentaram aumentos significativos em tamanho e função.
Em seguida, os pesquisadores testaram se o tratamento poderia melhorar a resposta dos animais à vacinação. Eles vacinaram os camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada na clara do ovo, comumente usada para estudar como o sistema imunológico responde a um antígeno específico. Em camundongos de 18 meses que receberam o tratamento com mRNA antes da vacinação, os pesquisadores observaram que a população de células T citotóxicas específicas para a ovalbumina dobrou em comparação com camundongos da mesma idade que não receberam o tratamento com mRNA.
Os pesquisadores também constataram que o tratamento com mRNA pode reforçar a resposta do sistema imunológico à imunoterapia contra o câncer. Eles administraram o tratamento com mRNA a camundongos de 18 meses, que posteriormente receberam implantes tumorais e foram tratados com um fármaco inibidor de checkpoint. Esse medicamento, que tem como alvo a proteína PD-L1, é projetado para retirar os “freios” do sistema imunológico e estimular as células T a atacarem as células tumorais.
Os camundongos que receberam o tratamento apresentaram taxas de sobrevivência muito mais altas e maior longevidade do que aqueles que receberam apenas o inibidor de checkpoint, sem o tratamento com mRNA.
Os pesquisadores descobriram que os três fatores eram necessários para induzir esse aprimoramento imunológico; nenhum deles, isoladamente, foi capaz de reproduzir todos os efeitos observados. Agora, eles planejam estudar o tratamento em outros modelos animais e identificar fatores de sinalização adicionais que possam ampliar ainda mais a função do sistema imunológico. Também esperam investigar como o tratamento afeta outras células imunológicas, incluindo as células B.
Outros autores do artigo incluem Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon Macrae.
A pesquisa foi financiada, em parte, pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo K. Lisa Yang Brain-Body Center (parte do Yang Tan Collective no MIT), por doadores do Broad Institute Programmable Therapeutics Gift, pela Pershing Square Foundation, por J. e P. Poitras e por uma bolsa de pós-doutorado da EMBO.
Reproduzido com permissão do MIT News
